电影《十二宫》根据60年代末美国加州北部发生的多起连续凶杀案的真实事件改编，自称“十二宫”（Zodiac）的连环杀人凶手，总是出没在夜深人静的街头，用残忍的杀人手段开展“狩猎”，每次杀完人后留下一个专属符号，随后向《旧金山纪事报》写了一封举报自己杀人的信件，内容详细描述了自己杀人的各种细节，并且留下了密码、线索，利用媒体公然挑衅警方，表明下一步行动。对案件意兴盎然的记者罗伯特和保罗艾瑞联合警察大卫展开调查，但是每一次的追捕都被杀手逃脱，几人变得无可奈何。十多年间也没能将其抓住，这场“猫鼠游戏”在不断的进行中，整座城市也陷入恐慌。
影片中“十二宫”杀手疑似有两位，一位是警察大卫锁定的头号嫌疑人——亚瑟·李·艾伦，也是罗伯经过层层调查最终确认的杀人凶手。另一位则是罗伯在调查过程中碰到的电影放映员——冯，他是经过笔迹鉴定最有可能的人。然而结局悬而未决，并没有真正袒露谁是真凶，而且在现实社会中，李被指证后也因心脏病发死亡，于是变成了一个悬案，至今未决。
“十二宫”没有固定的犯罪模式，最初他特别针对女性，凡是经过他手的女性无一生还，而男性仅有唯一幸存者存活——梅休，梅休也成为了最终指证者。他巧妙地利用媒体的影响力诉说自己内心的想法，他向公众人物梅尔文·贝利求助，圣诞夜前夕没能找到度假中的贝利，他对管家留下了一句“今天是我的生日，我要杀人”，这个生日成了找出真凶最后的关键——12月18日。
如何讲好故事
导演大卫·芬奇向观众呈现了一个完美的故事，他曾表示“我和哈里做了大量的研究工作，就是为了不重复《七宗罪》的风格。其中包括尽量让它通俗化，让观众接受他们所见的是真实发生的。我们不想夸大事实或者设计任何多余的东西来吸引观众。”《十二宫》根据真实的历史凶杀案件改编，借用电影这个媒介讲述了多起凶残的杀人案件，以时间线贯穿全程，弱化了戏剧性的矛盾冲突，取而代之的是客观的杀人回忆记录，添加些许的真实与虚假在其间，按照完整的时间线以流水账的记事形式进行完美呈现。
悬疑大师希区柯克的电影《精神病患者》中浴室杀人片段，短短的48秒内，切换了78次镜头，整个过程没有血腥的场面，只有女士的尖叫声以及刀的影子，导演运用蒙太奇、节奏、灯光、一系列的场面调度加之音响手法的综合运用，让恐怖效果达到了无法企及的地步。对比《精神病患者》的杀人片段，《十二宫》看上去则是处于一种极其冷静、压抑的氛围之中，诸如凶手在湖边进行杀人的时候，镜头像是旁观者一般，在一旁进行审视观看，结合中景和全景呈现描写杀人过程，凶手冷静的用枪指着情侣二人命令其趴下，随后将其捆绑，从怀中掏出刀，连捅十多刀，整个过程没有快速正反打镜头的交织，也没有特写镜头的呈现，有的只是男女的求饶声以及中景及全景镜头的记录。这种客观记录式的镜头尽管没有营造出恐怖的氛围，但是能够感受到两人面临死亡的那种绝望与恐惧，好似明明有人在身边，却没有任何人出手相救，直到自己鲜血流干，闭上眼睛，一点点走向死亡的黑暗。
（凶手在湖边杀害情侣）
影片开头戴琳和梅休被杀害时，光直射被害者的脸部，而杀手被笼罩在黑暗之中，带有极其不符合场景的轻快节奏感的背景音乐，仿佛在告诉观众，杀人于凶手而言就是一场游戏，他处在杀人的兴奋之中，没有丝毫的负罪感。
出租车里凶手在进行着作案，伴随着被害者的死亡，大卫·芬奇的镜头从出租车内缓缓地向外拉出，凶手在杀人现场的动静、电影配乐以及附近嘈杂的居民的报警声混合在这一场景中，仿佛时空在这个段落中也被声音设计混合了。随着镜头的缓缓后撤，段落尾部，这辆作为凶案现场的黄色出租车也陷进了黑暗。这个谋杀案件作为影片开篇桥段，谋杀镜头看似简单，漆黑的夜晚、无人的郊外，两个角色在车内被“十二宫”杀害，鲜血四溅。但其实这个段落是在摄影棚内拍摄，外景是数字绘景，车内两个角色是由不同的背景板用蓝幕合成拍摄的，每一滴血都是CG用特效合成。导演企图运用光影艺术的呈现来营造一种历史感、真实感，混杂着黄绿元素，减少了特殊照明及修饰光，从第三视角出发追求真实，进行客观记录。
而影片中最惊心动魄的一段便是罗伯与冯的一段对话，罗伯在匿名信的指引下以为瑞克是真凶，于是通过以前瑞克所在的电影放映店员工冯来进行调查，当罗伯告诉冯自己认为杀人凶手是瑞克的原因，是因为一张手绘电影海报的字迹是和凶手字迹最为相像时，冯坚定的告诉罗伯这张海报是自己画的，霎时间观众的心随着罗伯一起提到了嗓子眼，变得瞬间精神紧绷手脚发冷，特别是当冯的家中有极为少见的地下室，一进门就将门反锁，知道所谓的杀人手段及细节，并且邀请罗伯去地下室看当年的手绘原稿，罗伯看到了昏暗的地下室，有着水滴答滴答的声音，冯压低了嗓子沉默叹气的声音跟每晚恐吓电话那头的声音一样……
这般一系列行为就差承认自己是杀人凶手，即将掏出枪杀死罗伯时，一下之间峰回路转，冯不仅没有加害于罗伯，还放走了罗伯。影片最后虽然没有明确的指明凶手是谁，但是给出的种种证据都指向了李，也有的人说或许冯才是真正的杀人凶手，或者凶手根本不止一个人，但是谁又知道真相究竟是什么呢？也许这便是大卫·芬奇的高明之处吧。
人类是最危险的动物
影片开端破译密码的时候，罗伯提到在《THEMOSTDANGEROUSGAME》中有这样一句话：“人类是最危险的动物”，电影中若瑟夫公爵将猎杀人类视作运动的电影，与最大嫌疑犯李·艾伦的犯罪历程高度相似。李·艾伦作为最大嫌疑犯，他的犯罪对象毫无针对性的人物，不论是熟人还是陌生人都没能逃过他的残忍，连续的杀人犯罪让他宣称：“自己没有办法停止杀人”，他就像一个不定时炸弹，不知道下一个被害者会是谁，导致整个城市陷入恐慌。JerryM.Burger将人格解释为“稳定的行为方式和发生在个体身上的人际过程。”
美国精神病学会认为人格是指感知、涉及和思考广泛的社会和个人背景下所展现的环境和自我的持久模式。而李所展示的人格则可以被认定为是变态人格，即人格障碍，人格障碍多开始于青春期或成年早期，变态人格型社会人会对社会产生排斥和频繁冲突。
李平日里的穿着打扮极其普通，身材高大的他穿着简单的衬衫，外面套着油厂服装，戴着手表，穿着海军靴子，与其他工人无异，普通的不能再普通，而这样一个在人群中不显眼的人却与杀人凶手有着种种相似之处。根据精神障碍诊断统计手册（DSM），认为反社会型变态人格具有以下几个特征：不遵守社会规范或刑法、无责任感、易怒性和异常的攻击性、不顾他人安危、缺乏自责和罪恶感。除了生物因素如大脑神经中枢损伤之外，还有一个重要的环境因素，如家庭环境对变态人格的影响。
李所居住的拖车黑暗无光、窗帘紧闭，笼子里关着鼠类动物，水槽里还有几只放养的松鼠，桌子上有着与性相关的书籍，柜子里放着手枪，衣柜里放着M1步枪……种种迹象都暗示着李是真正的连环杀人凶手，他因为性侵孩童被学校开除，会用左手写字，戴着与Zodiac同名的手表，案发当天出现在现场，车里还有带有血迹的刀……然而这一切都是间接证据，没有直接证据表明他是凶手。看似李并不具备寻常的犯罪动机，他不求财：杀害了出租车司机仅仅带走了8块2毛；他不是仇杀：被害者都是随机选定的路人。
然而李更可能患有偏执精神分裂，年轻时对艾琳的求爱失败导致他杀害艾琳和梅休，工作上他对孩童的猥亵导致丢失工作，被视作可怕分子，之后又与工作伙伴发生种种矛盾，与人相处不和谐，这个社会好像没有他能够与之交谈的对象，一系列的事件导致他越来越偏执残忍，他无法从杀人的快感中走出来，只要痛苦时分他就需要依靠杀人来缓解自己内心的压抑情绪，也许这就是为什么唯一一次暴露自己是在他生日当天，他也渴望寻求帮助，但求助无果只能继续杀人来释放自我。
不同角色，不同人生
（警察陶希右试探李·艾伦）
马克·鲁弗洛饰演负责调查案件的警察大卫·陶希（DavidToschi）对“十二宫”展开紧密追捕，然而迟迟未果。在一次告密者的信息提供中，引出了犯罪嫌疑人——亚瑟·李·艾伦。相同的鞋子尺码、相似的体型外貌特征、带血的匕首、猥亵学生遭开除、曾居住在地下室、Zodiac的手表及图案、双写的字母S、所居住拖车中的枪等等，种种迹象都指向李，唯独笔迹比对不相符而被排除嫌疑。多年调查未果的大卫逐渐放弃了对“十二宫”的追查，被当成警方的笑料，对自己也失去了信心。
小罗伯特·唐尼饰演名记者保罗·艾瑞（PaulAvery）自负地认为“十二宫”并未真正犯罪，而是借用报纸刊登过的他人罪行来哗众取宠，以此引起媒体